胆汁酸是肝脏胆固醇代谢的重要信号分子，对于脂肪的消化和吸收具有重要作用。这些分子在肠道内会被肠道微生物群进行进一步的修饰。然而，当胆汁流动受到阻碍时，会出现一种称为胆汁淤积的情况，导致疏水性胆汁酸在肝脏和血液中的病理性积累。这种积累不仅会加重肝脏损伤，还会显著扰乱细胞的正常过程。本文综述了胆汁酸如何通过影响线粒体功能、内质网（ER）应激、炎症和自噬等途径来促进肝损伤的最新研究进展。
肝细胞凋亡的机制
线粒体在调节细胞凋亡（程序性细胞死亡）中发挥着核心作用，在胆汁淤积性肝损伤中尤为重要。本文探讨了胆汁酸影响下的两种主要凋亡途径：死亡受体独立途径和死亡受体依赖途径。
在不依赖死亡受体的途径中，胆汁酸可以直接损害线粒体电子传递链（ETC），导致活性氧（ROS）的生成和氧化应激。这种应激会导致线粒体通透性过渡孔（mPTP）的开启，破坏线粒体膜电位，最终导致细胞死亡。细胞色素C从线粒体释放到细胞质中，激活细胞凋亡的内在途径，最终导致半胱天冬酶的激活，从而引发细胞死亡。
在死亡受体依赖途径中，胆汁酸与细胞膜上的死亡受体（如FAS受体）相互作用，启动细胞凋亡。这种相互作用促使死亡诱导信号复合物的形成，激活下游半胱天冬酶，进一步促进细胞死亡。本文强调了Bcl-2家族蛋白，如BAX和BAK，在细胞凋亡过程中促进线粒体膜通透性的作用。
内质网应激与炎症反应
内质网（ER）在蛋白质合成、折叠和钙储存中至关重要。胆汁淤积会引发内质网应激，尤其是在细胞过程受阻导致错误折叠蛋白质积累时。本文解释了长期内质网应激如何导致未折叠蛋白反应（UPR）的过度激活，UPR可以通过多种途径启动细胞凋亡，包括促凋亡Bcl-2蛋白的激活和内质网钙的释放。
炎症反应是胆汁淤积性肝损伤的另一个重要方面。尽管细胞凋亡通常是一个免疫沉默的过程，但胆汁淤积引起的肝损伤往往伴随着明显的炎症。本文详细探讨了胆汁酸如何诱导线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中，作为一种损伤相关分子模式（DAMP）。该mtDNA能够激活toll样受体9（TLR9），触发核因子κB（NF-κB）信号通路，导致炎症细胞因子的产生。这些细胞因子促进免疫细胞（如中性粒细胞）向肝脏的募集，加剧炎症和肝损伤。
炎症反应与自噬功能障碍
除了细胞凋亡，胆汁酸还通过释放mtDNA引发显著的炎症反应，mtDNA激活TLR9并导致促炎细胞因子的产生。这些细胞因子有助于中性粒细胞的趋化，而中性粒细胞是肝损伤炎症反应的关键参与者。本文讨论了中性粒细胞的过度浸润如何导致持续的炎症，阻碍愈合过程并加重肝损伤。
自噬是细胞降解和回收受损细胞器及蛋白质的过程，也是胆汁淤积影响的另一个关键途径。该综述强调，胆汁淤积通过破坏自噬体与溶酶体的融合而损害自噬，导致受损线粒体和其他细胞碎片的积累。这种自噬功能障碍通过促进氧化应激和炎症进一步加重肝损伤。本文还讨论了转录因子EB（TFEB）和Rab7等关键调节蛋白在维持自噬通量中的作用，以及它们在胆汁淤积过程中的破坏如何导致p62和其他自噬底物的病理积累。
临床研究进展
胆汁淤积症的临床治疗最新进展集中在针对线粒体功能障碍和胆汁酸代谢的研究。本文讨论了几种通过调节这些途径来治疗胆汁淤积症的新型药物。例如，奥贝胆酸（OCA）是一种强效的法内甾体X受体（FXR）激动剂，已被证明能够改善对熊去氧胆酸（UDCA）反应不足的原发性胆管炎（PBC）患者的肝功能。然而，其使用受到瘙痒和血脂变化等副作用的限制。
该综述还探讨了针对炎症途径的新兴疗法，如细胞因子中和剂和信号转导剂。例如，利妥昔单抗是一种靶向B细胞上CD20抗原的单克隆抗体，在改善PBC患者的肝脏生化方面显示出一定的潜力。此外，本文强调了线粒体靶向治疗的重要性，如环孢素A（CsA），它可以抑制mPTP的开启并防止线粒体功能障碍。
讨论与未来展望
最后，本文强调需要进一步研究以深入阐明线粒体功能障碍与胆汁淤积性肝损伤之间的分子机制。尽管已有大量证据支持线粒体通路在此过程中的作用，但许多机制细节仍不明确。未来的研究应集中于理解细胞凋亡、自噬和炎症反应在胆汁淤积中的相互作用。此外，有必要开发更精细的实验工具来研究mPTP的分子结构及其在肝损伤中的作用。
该评论还呼吁推进目前有限的线粒体靶向药物的临床试验。尽管临床前研究已显示出有希望的结果，但将这些发现转化为有效的胆汁淤积症治疗仍然是一个重大挑战。解决这些差距对于开发新的治疗策略至关重要，这些策略能够有效管理胆汁淤积性肝损伤并改善患者预后。
结论
胆汁淤积症在肝脏疾病中是一个复杂的挑战，线粒体功能障碍在其发病机制中起着核心作用。本文强调了靶向线粒体途径在开发新型胆汁淤积治疗方法中的重要性。通过加深对这种情况分子机制的理解，我们可以为解决肝损伤的根本原因提供创新疗法的可能性，从而改善胆汁淤积性肝病的管理。
全文
https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2024-00087
这项研究最近发表在《临床与转化肝病学》杂志上。
《临床与转化肝病杂志》（JCTH）由重庆医科大学第二附属医院主办，夏合出版公司出版。JCTH发表肝脏疾病转化和临床人类健康科学方面的高质量同行评审研究。JCTH对原创研究的发表建立了高标准，强调研究的新颖性、质量和科学过程中的道德行为，以及研究结果的传播。每期包括与肝病学主题相关的主要权威文章，这些文章与该领域当前的挑战密切相关。专题报道涵盖与肝脏疾病相关的药物开发和技术的最新进展。JCTH的常规特色还包括对肝病学快速发展领域的社论、通信和特邀评论。所有在JCTH发表的文章，无论是应邀发表的还是非应邀发表的，都必须经过我们严格的同行评审程序。
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